פרמקולוגיה תרופה: חומר שנותנים אותו לבני אדם לצורך ריפוי או מניעת מחלות. באנגלית תרופה =.Drug אלה הרבה תרכובות, שמשתמשים בהם לא רק לטיפול בחולים. לכן תרופה Drug חומר שמשפיע על מערכת החי, חומר כימי. משתמשים בהן גם במחקר ולא תמיד בבני אדם. פרמקולוגיה פעולת התרופות בגוף, שימושם בחולים. מדברים על פרמקולוגיה בסיסית רקע מדעי, דרכי פעולת התרופות. מפעילים שיטות של פיזיולוגיה, ביוכימיה, ביולוגיה מולקולארית כדי לחקור זאת. פרמקולוגיה קלינית שימוש בתרופות בבני אדם לטיפול בחולים. אינדיקציות, איזו תרופה בוחרים לאיזו מחלה, תופעות לוואי (גם במנה תרפויטית של תרופה). פרמקוקינטיקה כיצד תרופה מוספגת לגוף ומתפזרת בגוף. כיצד הגוף מפרק אותה ומשתמש בה. יש הרבה צורות מתן של תרופות כדורים, תמיסות, קפליות מתפרקות. בזה תלוי קצב הפעולה. פירוק התרופה מתרחשת בכבד, אך לא רק, בריאקציות כימיות שונות. זה משקף אמצעי הגנה בגוף נגד חומרים זרים פירוק. באנשים עם מבנה גנומי שונה יש שינויים בקצב פירוק התרופות. לכן ריכוז התרופה בדם באנשים שונים יהיה שונה. ההרכב הגנומי יכול אף להביא לחוסר רגישות לתרופה או להצטברות טוכסית שלה בגוף. לכן יש נושא של,Pharmacogenomics שדן בדברים אלה וכיצד שינויים בגנום החולים השונים יכול להשפיע על פעילות התרופה. פרמקודינאמיקה כיצד תרופה מגיבה עם הקולטן שלה בגוף. התרופות משפיעות על הגוף במינון די נמוך. התרופה לא משנה את ההרכב הפיזיוכימי של התאים. אלא מתבייתת על אתר ההכרה בתא. בקשר בין התרופה לרצפטור ישנה אפיניות מאד גבוהה. בדרך כלל אתרי ההתקשרות הם חלבונים. יש קינטיקה מיוחדת בקר תרופה קולטן. אם ריכוז התרופה בגוף עולה, יש תופעות שליליות, לא רצויות. זה גובל בתחום הטוכסיקולוגיה, שדן כיצד רעלים משפיעים על הגוף וכיצד ניתן לטפל ברעלים במגוון חומרים כימיים. הנושא הזה מתמקד גם במינון התרפויטי של התרופות. זהו נושא של.Drug Toxicity היינו רוצים לפתח תרופה, שאין לא תופעות לוואי וטוכסיות "תרופה אידיאלית". למשל, מחלת הדיכאון מצב קטלני. התרופות הראשונות היו להם הרבה תופעות לוואי והן היו טוכסיות. אז הכניסו תרופות חדשות, כמו פרוזאק.Prozac היא הביאה מענה חלקי על בעיות הרעילות. היא יעילה, אך לא אידיאלית לא 100% הצלחה בכל החולים. תופעות הלוואי שלו הרבה יותר קלות. אין תרופה אידיאלית, כי כל תרופה תגרום לתופעות לוואי באיזשהו מצב. ההיסטוריה של שימוש התרופות באדם. גם בזמני קדם היה שימוש בתרופות, כמו אופיום סם שמיוצר מפרג. המרכיב הפעיל בו הוא חומר כימי Euphoria בגוף יש לו יכולת לשכח כאבים. חומר זה גם ממכר הוא גורם למצב גופני של.Morphine שזו תחושה פיזית ומנטאלית טובה. חלק מהחולים שחשים בזה מתמכרים לסם. אם מפסיקים, את מתן המורפין לאחר התמכרות, יש תגובה חזקה הקאות, כמצרי שרירים. גם היום עדיין משתמשים במורפין, כי הוא חומר משכח כאבים הטוב ביותר. (אחת מתופעות הלוואי דיכוי נשימה). מורפין מופק מהצומח. מדוע חומר מהצומח משפיע על הגוף? מנגנון הפעולה של המורפין התגלה בשנות ה 70. שימוש נרחב קליני בו נעשה עוד במלחמת האזרחים האמריקאית. כלומר, לא כל התרופות הוכנסו לשימוש תוך תכנון רציונאלי של פעולה של החומר נגד תופעה ספציפית בגוף. בסוף המאה ה 19 התפתח נושא של פיזיולוגיה ניסיונית חקר פיזיולוגיה ותופעות של רעלנים בחיות מעבדה..Paul Bernard 1875.Paun Ehrlich 1910 1930 פרמקולוגיה אוטונומית.
1950 עד 1960 מונואמינים,.Dopamine,Noradrenalin.Fleming Penicillin 1940.Gene Therapy 1990 ברנרד חקר חומר Curare שהוא רעל שמופק מצמח בדרום אמריקה. שבטים השתמשו בו כרעל חיצים. ברנרד גילה קשר בין העצם לשריר, כי הקוררה משתק את הקשר הזה. בתחילת המאה ה 20 הייתה קפיצה גדולה מדען בשם ארליך חקר תרכובות כימיות, שהיו מבוססות על מעטפת ארסן וחלק אורגני. שתרכובות אלה היו השפעות על חיידקים וחד תאיים. עכבר שטופל בחומר סינטטי זה החומר קטל את החיידקים הפולשים ולא הזיק לעכבר. זו תופעה של רעילות סלקטיבית. ארליך אמר, שבאותם חיידקים ישנם אתרים, שמתאימים לתרופה הכימית כמו מפתח למנעול. בשנות ה 30 הייתה התקדמות עם פרמקולוגיה אוטונומית. הדבר מתייחס למערכת העצבים האוטונומית שפועלת לבד בגוף (פעולת הלב, מערכת העיכול וכו'). פיתוח ההבנה של מערכת זו והשפעת התרופות עליה היה חשוב. ה Atropine הוא חומר מהצומח שמנטרל השפעה של חומרים משתקים. בשנות ה 40 פלמינג גילה את הפניצילין. בשנות 1950-60 חקרו מונואמינים מולקולות קטנות, שמתווכות קשר בין עצב לעצב או בין עצב לתא אדרנלין, נוראדרינלין, דופאמין. דופאמין הוא נוירוטרנסמיטר, האחראי על העברת אות במערכת העצבים המרכזית. הוא משפיע על מערכת החשיבה. עם תרופות שמשפיעות על הדופאמין אפשר לגרום להזיות. חושבים, שבסכיזופרניה יש פגם במערכת הדופאמין כמו כן, הדופאמין אחראי בקרה על תנועות שרירים. וההתנוונות בו גורמת למחלת הפרקינסון. בשנות ה 90 חקרו אפשרות לרפא מחלות ברמה הגנטית. דרכי פעולה של תרופות. אתרי פעולה אפשריים לתרופות: רצפטורים לנוירוטרנסמיטורים: מולקולות קטנות גורמות להעברת אותות במערכת העצבים, חלקן על ידי התקשרות לרצפטורים. חלק מהתרופות יכולות גם הן להתקשר לאות הרצפטורים בגלל הדמיון למבנה המולקולה הטבעית. הן יכולות להפעיל את הרצפטור כמו בדרך הטבעית תרופות כאלה הן אגוניסטים. לחלק מהמולקולות תהיה אפיניות לרצפטור, לאתר אתר בו, והן לא יכולות להפעיל אותו וחוסמות את הנוירוטרנסמיטורים אנטגוניסטים. חומר אנדוגני זה חומר שקיים בגוף, שהגוף מייצר אותו. גם מורפין הוא אגוניסט שמפעיל רצפטורים אנדוגניים. תעלות יוניות: בקרום התא יש הרבה חלבונים, חלקם פועלים כתעלות יונים. פתיחתם וסגירתם תלויה במתח הממבראנה ובעוד גורמים. יש תרופות, שנקשרות אליהן ומשבשות את פעולתן. לדוגמא, לידוקאין Lidocaine (משכח כאבים) יש לו אתר בתוך תעלה יונית. תעלות אלה נמצאות באקסונים. הלידוקאין נכנס לתעלה, במבנה המתאים לו, מתקשר לאתר מסוים, וחוסם אותו. אז התעלה סגורה, הדחף העצבי לא גובר, ולא מרגישים כאב. כנראה שאין מולקולות אנדוגניות שמכירות אותו אתר. גם אנזימים הם אתרי פעולת תרופות. למשל, חומר כימי שחוסם את אצטיל-כולין אסטראז. ויאגרה חוסמת את אנזים פוספודיאסטראז, שמפרק איזשהו נוירוטרנסמיטר. טרנספורטים: נמצאים בממבראנה הליפידית יש הרבה מולקולות, שחלקן אחראיות על הובלה של מולקולה קטנה אנדוגנית. למשל, דופאמין לבדה לא יכולה לעבור את הממבראנה. יש לה טרנספורטר, שעושה flip-flop ומעביר אותה לתוך התא. יש תרופה, שנקשרת לטרנספורטר דופאמין וחוסמת את אתר ההכרה לדופאמין. מולקולה זו היא.Cocaine פרוזאק חוסם את הטרנסמיטור ל 5-HT (סרוטונין), שגם אחראי על הובלת אותות במערכת העצבים המרכזית. ישנם נוירונים שמשחררים את הסרוטונין כנוירוטרנסמיטור הוא נקשר לרצפטור שלו ומפעיל אותו. הנוירון ממחזר את הסרוטונין פנימה על ידי טרנספורטר. הפרוזאק חוסם את הקליטה החוזרת שלו, והריכוז שלו בסינפסה שלו עולה. כך הוא עובד נגד דיכאון.
לכל תרופה יש 3 סוגים של שמות: 1. השם הכימי תיאור מדויק של התרכובת. 2. שם פופולארי, השם הגנרי. זהו השם שמקובל ברמת רשות הבריאות. משתדלים שבכל הארצות יוסכם על שם גנרי אחד. 3. שם מסחרי, שקובעת חברת התרופות לאחר תהליך של פיתוח. למשל, פרוזאק זה שם מסחרי. שם גנרי תיאוספטין. לאחר 17 שנה תם הפטנט של תרופה זו ואז כל חברה יכולה לייצר את אותה תרופה עם שם מסחרי שונה. רוצים לפתח תרופות חדשות. יכולה להיות מחלה מסוימת, שאין לה תרופה, כמו תרשת נפוצה או סרטן. יכול להיות שהתרופה הקיימת טוכסי מדי, או שאין לה מספיק פעילות Efficacy (יכולת התרופה לגרום להשפעה הרצויה). אולי יש צורך לשפר את הפרמקוקינטיקה, למשל ספיגת אינסולין בסוכרת. כמו כן, יש שינויים בתגובות לתרופה בין חולה לחולה. לכן למחלה מסוימת יכולות להיות מספר תרופות. כמו כן, יש פיתוח עמידות לתרופה בגוף, כמו בתרופה ללחץ דם. אז צריך לקחת תרופה אחרת. פיתוח תרופה חדשה. בחברה מסוימת מסנתזים הרבה תרכובות חדשות בכימיה קומבינטוריאלית סינתזה של תרכובות כימיות סביב מבנה מסוים בזמן קצר. אפשר לחפש את המרכיב הפעיל גם בטבע. מעבירים את התרכובות דרך תהליך של חיפוש פעילות ברקמות ובבעלי חיים, אז בודקים את הפרמקולוגיה, הטוכסיקולוגיה של התרופה. חוקרים את המטבוליזם שלה בגוף החיה. לאחר קבלת התרכובת רוצים לבדוק את פעילותה בגוף האדם, בניסוי קליני יש 4 שלבים. יש אינפורמציה על פעילות התרופה בחיות מעבדה. בשלב הראשון בודקים, האם יש שוני בין הפעילות באדם לפעילות בחיה. ניסוי זה מתבצע במתנדבים, במינונים נמוכים. עושים בירור פרלומינרי של הפרמקוקינטיקה, של ההשפעות ושל תופעות הלוואי. מספר הנבדקים הוא קטן. בשלב השני בודקים את פעילות התרופה במצב מחלה. בוחרים קבוצה קטנה של חולים שקיבלו אותה בהתנדבות לאחר אישור ועדת הלסינקי. מחפשים את הפעילות הרצויה. יש בירור נוסף של הפרמקולוגיה ושל המינון. אז קובעים את המינון הסטנדרטי. בשלב השלישי עורכים ניסיון מבוקר עם קבוצת בקורת, שמקבלים Placebo (חומר לא פעיל). ומשתדלים להגיע למצב, שבו החולים והצוות לא יודעים מה הם מקבלים. אז זהו ניסוי קליני Double,Blind כדי להשיג רישום אובייקטיבי, ולהעריך באופן כמותי את פעולת התרופה. בשלב הרביעי, לאחר אישור התרופה שימוש כללי, עם דיווח על תופעות לוואי מהרופאים. מבוא לנוירופרמקולוגיה. מערכות היחסים בגוף מערכת עצבים מרכזית ופריפרית, שם יש מספר רצונות: עצבים שמגיעים לשרירי השלד ומונעים לפי הרצון, לפי המסר שבא מקליפת המוח לאורך חוט השדרה ומגיעים לעצבי השרירים. מערכת בלתי רצונית, אוטונומית: פועלת לבד, ללא הוראות מלמעלה, אחראית על לב, מערכת העיכול כליות וכו'. בפריפריה יש גם מערכת עצבים אפרנטיות, סנסוריות, שבאים מהפריפריה למערכת העצבים המרכזית במוח (עצבים שיוצאים מהמוח הם איפרנטיים). הם מחוברים לאיברי חישה, שמגיבים לשינויים ושולחים אותות למערכת העצבים המרכזית. מערכת העצבים המרכזית: מוח וחוט השדרה. יש גם מערכת עצבים שלמה בתוך מערכת העיכול. כל מערכת העיכול יש לה פעולות שצריך לתזמן. כיווצים של השריר החלק של המעי כדי להוביל את תכולת המעי החוצה, יש גם הפרשת מיצי עיכול ויש צורך במערכת עצבים אינטרינזית, שתפקח על כל זה. היא נמצאת במערכת העיכול עצמה, ועובדת בנפרד מעצבים אקסטרינזיים של מערכת העצבים האוטונומית. במערכת האינטרינזית יש יותר אינטרונים מאשר בחוט השדרה המעי יכול לפעול גם ללא פיקוח של המערכת האוטונומית, אך הוא יתקשה.
מערכת העצבים האוטונומית. היא בנויה ממערכת Parasympathetic וממערכת.Sympathetic הפעלת המערכת הפרה-סימפטטית מובילים לפעולות תקינות של הגוף בזמן מנוחה פעילות וגטטיביות (עיכול, דופק איטי, זרימת הדם בגוף). הפרשה של בלוטות, דמעות, רוק, מוגברים על ידי מערכת זו, וצמצום העישון. המערכת הסימפטטית מופעלת בשעת לחץ ופעולה Flight).(Fright, Fight Or מפעילים את שרירי השלד. לכן במצב זה הגוף מזרים יותר דם לשריר השלד (השריר המשורטט). כדי לשנות את פיזור הדם, יש צורך בפעולת כלי הדם כיווץ כלי הדם, ואז יש צורך בקונסטרוקציה. בהפעלת מערכת זו יש עליה בקצב הלב, כדי להזרים יותר חמצן לשריר, לחץ דם מוגבר, עליה בלחץ הדם. הרחבת העישון.(Midriasis) המערכות הללו עובדות אחת מול השנייה בצורה הפוכה. כל המערכת האוטונומית אחראית על פעולת הגוף בפעולות מנוגדות. מבנה הנוירון. בגוף יש כמה סוגי נוירונים. לנוירון יש גוף תא (פריקריון) המכיל את גרעין התא, שם גם מתרחשת סינתזת חלבונים חדשים. יש דנדריטים שמקבלים אות מתא קודם, ואקסונים שמתחברים לתאים אחרים (תאי השריר או תאי עצב אחרים, לדנדריטים). בקצה האקסון,,Axon Terminal יש הרחבה, ושם יש אברונים שאחראים לאגירה ולשחרור של הנוירוטרנסמיטר של האקסון. התא שמקבל האור ביניהם יש סינפסה שהיא חלל קטן שמפריד בין ממבראנת האקסון לממבראנת תא מקבל. בממבראנה שלו יש רצפטורים, שקולטים את הנוירוטרנסמיטור. הנוירוטרנסמיטור נאגר בוסיקולות בסיומת האקסון. ממבראנת הוסיקולה סלקטיבית לנוירוטרנסמיטור. בעת הצורך הוסיקולות משתחררות לסינפסה. מערכת ההולכה של האקסון. בממבראנת התא יש תעלות נתרן +.Na נתרן נמצא בעודף מולקולארי מבחוץ. לכן חלק פנימי של התא שלילי יחסית לחוץ (פוטנציאל ממבראנה), מה שמאפשר להגיב לשנויים, שגורמים לדה-פולריזציה. כאשר התעלה נפתחת, על ידי שינוי מתח ממבראנלי + Na נכנס פנימה, ריכוז הנתרן משתווה, מתח ממבראנלי חוזר ל 0. במנוחה יש מתח ממבראנלי של כ -.-80mVolt הדה פולריזציה היא לתקופה קצרה מאד. ארגון הנוירוטרנסמיטורים במערכת העצבים הרצונית. ברוב העצבים המרכזיים גוף התא יהיה בחוט השדרה. ממנו יוצא אקסון ארוך, שמגיע לשריר. בקצה יש מנגנון לשחרור הנוירוטרנסמיטר אצטיל כולין Ach בשריר חיצוני. בניסויים לקחו שריר רצוני של קרפדה או יונק ומצאו, שבמערכת.In Vitro אם מוסיפים לו חומרים מסוימים, הוא מתכווץ, כמו בהשפעת אצטיל כולין. אחד החומרים הללו הוא Nicotine שהוא חומר אלקלואידי (חומר שבא מהצומח וגורם להשפעות ברקמות הגוף, ומכיל חנקן). הניקוטין הוא אלקלואיד פעיל שמשפיע על הגוף בריכוזים מאד נמוכים. הוא מסוגל להפעיל את הרצפטור לאצטיל כולין בתא שריר רצוני ולגרום לכיווץ השריר. הוא אגוניסט, גורם להשפעה פרמקולוגית. חיפשו חומרים, שמנטרלים את פעולת האגוניסטים כלומר אנטגוניסטים. למשל,,Curare שמכיר את אתר הקישור לאצטיל כולין, כמו ניקוטין, אך בניגוד אליו קוררה נקשר לרצפטור ולא מסוגל להפעיל אותו. הוא דוחה מולקולות של אצטיל כולין, שיכולות להתקשר באותו אתר. הוא חוסם גם את פעולת האגונסט. ארגון הנוירוטרנסמיטורים במערכת האוטונומית. במערכת פרהסימפטטית יש שוני אנטומי ממערכת מרכזית. יש 2 נוירונים פריפריים, שיוצאים ממערכת מרכזית, ומחוברים במבנה של Ganglion אוסף של חיבורים בין עצב פרה-גנגליוני (לפניו) ועצב פוסט-
גנגליוני (אחריו), שמגיע לתא האיבר שאותו מפעילים. אות ממערכת העצבים המרכזית (מהמדולה של המוח) עובר בחוט השדרה, מגיע לעצב. בעצב הפרה גנגליוני יש שחרור נוירוטרנסמיטר, הפעלת העצב הפוסט גנגליוני, (הוא מפעיל את תא המטרה. הגנגליון הוא מבנה שנמצא בדרך כלל בתור הרקמה שאליה מגיעים העצבים וקשה לראותו. זה מאפשר פיזור של האות לכמה כיוונים בו זמנית. הנוירוטרנסמיטור זהה בעצב הפרה-והפוסט-גנגליוני כלומר אצטיל כולין, אך יש הבדל ברצפטורים שלו. גילו אותם בהפעלת הרבה אגוניסטים ומצאו שהחומר שמפעיל את הרצפטורים לאצטיל כולין בממבראנה של עצב פוסט-גנגליוני, ביעילות גבוהה הוא הניקוטין. אולם הוא לא יפעיל את הרצפטורים לאצטיל כולין בתא שמקבל את העצבוב הפרהסימפטטי (שריר חלק, בלוטות רוק וכו'). במקום זאת, יש חומר אחר שעושה זאת והוא.Muscarine הוא בא מפטרייה.Amanita Muscaria החומר הזה מכווץ את המעי (רעל פטרייה גורם לכאבי בטן עזים). עירור פרה-סימפטטי מעורר את הפריסטלטיקה של המעי. המוסקרין מכווץ (כיווץ (spasm את כל המקומות במעי בבת אחת. הוא גם גורם להפעלה של בלוטות הפרשה, רוק, דמעות, כמו גירוי של המערכת הפרה-סימפטטית. ה Ach פועל בשני העצבים, אך האגוניסטים שונים. כלומר, הרצפטורים ל Ach הם שונים. כנראה יש יותר מסוג רצפטור אחד. הרצפטורים בגנגליון ובשריר הרצוני נקראים רצפטורים ניקוטיניים ורצפטורים בשריר חלק ובבלוטות ההפרשה נקראים רצפטורים מוסקריניים. יש גם שוני בתגובה לאנטגוניסט ברצפטורים C )מולקולה 6 ) Hexamethonium פשוטה של 6 פחמנים ו 2 מרכזי חנקן רבעוני חומר סינטטי זה חוסם את הפעולה של Ach בגנגליון. ברצפטורים מוסקריניים חוסמים חומרים שדומים ל Atropine (חומר אלקלואידי מהטבע). הוא בא מצמח Atropa.Belladonna הוא משמש לחסימת הפעילות המערכת הפרה-סימפטטית בעישון וגורם להרחבת עישון. ברצפטורים ניקוטיניים יש תת סוגים שונים, כי רצפטור גנגליוני נחסם על ידי C, 6 אולם C 6 לא יכול לחסום רצפטור ניקוטיני בשריר רצוני. כאשר יש שוני ביכולת של אגוניסט להפעיל ושל אנטגוניסט לחסום, מדובר ברצפטורים שונים. זה עקרון חשוב בפרמקולוגיה. נוכחות הנוירוטרנסמיטור הודגמה לראשונה ב 1920 והוכחה העברת אותות כימית. לפני כן חשבו, שאולי האקסונים נכנסים לתאים ומשונים בהם את מאזן היונים. החוקר Loewi טפטף נוזל דרך העורק הראשי ללב קרפדה מבודד. הלב המשיך להתכווץ גם מחוץ לגוף. אפשר לבודד את העצב הפרה-סימפטטי שמגיע ללב (ואגוס). גירוי הואגוס גורם להאטת הלב (פעולה פרה-סימפטטית), אך אם הוא העביר את הנוזל מלב שהואט ללב אחר, גם הלב הזה האט את קצבו. זו הדגמה של קיום חומר כימי, שמעביר את האות מהעצב לשריר. בניסויים נוספים, שהחומר הזה הוא אצטיל כולין. ארגון הנוירוטרנסמיטורים במערכת עצבים הסימפטטית. יש גם מערכת של 2 נוירונים, שיוצאים מהמערכת המרכזית. הנוירוטרנסמיטור בגנגליון הוא,Ach העצב הפוסט-גנגליוני משחרר כנוירוטרנסמיטור.Noradrenaline האדרנלין נמצא בבלוטת יותרת הכליה (אדרנל). הוא משחרר מהמדולה כחלק מתגובת הגוף למצב לחץ. כך מופעלים העצבים הסימפטטיים, שמשחררים נוראדרינלין, שגורם לפעילות סימפטטית. האדרנלין גורם להשפעות דומות. האדרנלין הוא הורמון של המערכת הסימפטטית, והנוראדרנלין הוא הנוירוטרנסמיטור. האגוניסט בגנגליון הוא ניקוטין והאנטגוניסט הוא C 6 (כמו במערכת פרה סימפטטית). יש מגוון רחב, שהם אגונסטים ואנטוגניסטים בעצב הפוסט-גנגליוני. יש 2 סוגי רצפטורים לאדרנלין ולנוראדרנלין סוג α וסוג β, בהתאם לסוג הפעולה ולאגוניסט שמפעיל ולאנטגוניסט שחוסם. ה α אחראיים על כיווץ שריר חלק למשל של כלי דם. ה β אחראיים על זירוז לב ופעולות מטבוליות, כי האדרנלין הוא גם הורמון מטבולי. העצב הכולינרגי. נוירונים, שמפרישים בתור נוירוטרנסמיטור אצטיל-כולין. המנגנון שבו הם מסנתזים Ach תהליך הסינתזה שלו מתקיים בסיום האקסון, שהינו אוטונומי מבחינת סינתזת הנוירוטרנסמיטר. הוא מסונתז מכולין ואצטט בריאקציה אחת. ה Choline הוא חומר שנמצא במזון בצורה ליפידית. בממבראנת התא
יש טרנספורטר, שקולט את הכולין בתוך סיום האקסון. שם הוא עובר לסינתזת.Ach מולקולה אחת של כולין מקבת קבוצה אצטיל מ.AcoA האנזים Choline acetyltransferase מתווך את ההעברה. החנקן ב Ach הוא רביעוני כלומר בעל 3 מתילים ומטען מלא חיובי. זה אומר של Ach יש קושי לצאת מסיום העצב דרך הממבראנה הלפידית. כשהעצב מופעל, המסר מגיע לסיום האקסון. נכנס נתרן וסידן. יוני הסידן מאפשרים אקסוציטוזה כך שמספר וסיקולות עוברות איחוי עם ממבראנת האקסון ותכולתן נשפכת החוצה, לחלל הסינפטי. כך Ach יצא החוצה וגורם להשפעות. ברצפטורים הפוסט-סינפטים, בממבראנת התאים יש אנזים שמפרק Ach והוא Cholinesterase שעושה הידרוליזה מהירה לכולין ואצטט. הכולין חוזר לתא וזמין שוב לסינתזה של Ach כך יש מחזור חלקי. יש גם מחזור של חלבוני הוסיקולה בתוך התא העצב. תהליך הפירוק הוא מאד מהיר. זו הריאקציה האנזימטית הכי מהירה בגוף. זה תהליך היטרוליטי, נטרול כימי. תמיד יש צורך בסיום פעולת הנוירוטרנסמיטור בסינפסה. יש הרבה תהליכים לנטרול. התפקוד של העצב הכולינרגי. הרצפטור הניקוטיני היה הרצפטור הראשון שבידדו. בטבע יש מקור עשיר ברצפטורים ניקוטיניים והוא אבר חשמלי של יצורים ימיים, שנותנים שוק חשמלי במים, כמו צלופח, על ידי הפעלת רצפטורים ניקוטיניים בריכוז גבוה. עשו סובלימציה של הרקמה עם דטרגנט להמסת החלבונים בתמיסה. הייתה גם נוכחות של מולקולות סינטטיות, שמתקשרות לרצפטור בזיקה גבוהה (בדומה לקוררה) כמו.Gallamine קשרו אותו במטריקס של קולונת זיקה והעבירו את התמיסה על הקולונה. הרצפטור הניקוטיני נקשר לגלאמין בקולונה, ויתר החלבונים נשטפים. אפשרי לנקות את הרצפטור בעזרת בופרים. כדי לשחרר את הרצפטור, מכניסים בתמיסה בקולונה ריכוז מאד גבוה של גלאמין. אז יש תחרות של גלאמין לקישור לרצפטור, והוא יוצא כשהוא קשור לגלאמין. אפשר לשחרר את הכולין אסטראז, שגם קשור בקולונה על ידי ריכוזים שונים של הגלאמין. אפשר לראות, כיצד בנוי הרצפטור הנקי. הוא קשור לתעלה יונית. הרצפטור הוא חלק ממערכת של תעלות, שבנויה מ 5 תת יחידות שהם Ach יש אתר שקושר את האצטיל כולין. קישור של 2 מולקולות של α בתת יחידות δ. ו γ, β, 2α, לאתר יוני מביא לפתיחת התעלה. יוני הנתרן ) + (Na זורמים בפנימה, התא עובר דה פולריזציה. (צימוד ישיר בין הרצפטור לתעלה יונית). אותו תהליך קורה גם בכיווץ תא של שריר רצוני. הדה פולריזציה משפיעה על חלבונים, שגורמים לכיווץ. קישור Ach גורם לשינוי קונפירמציה בחלבונים הספורליים של התעלה. זה בניגוד לפעולת הרצפטור המוסקריני, שצמוד למספר חלבונים, שהפעלתם מביאה לשינויים ביוכימיים בתא. רצפטור ניקוטיני הוא צמוד באופן ישיר לתעלה יונית בעוד שרצפטור מוסקריני קשור לחלבון G. קישור הליגנד לרצפטור מפעיל שרשרת אירועים בתא. הם נמצאים בתא הפוסט-סינפטי בקצוות עצבים פרה- סימפטטיים. תרופות הפועלות על נוירונים כולינרגים במערכת האוטונומית. על רצפטורים ניקוטיניים קוררה (בשריר רצוני) והקסמתוניום (חוסם רצפטורים בגנגליונים). הקוררה חוסם את גישת האצטיל כולין לרצפטור. הוא אנטגוניסט תחרותי לאצטיל כולין באתר זה בשריר רצוני. הוא לא מפעיל את הרצפטור כלומר אין.Efficacy לכן יש שיתוק של כל השרירים הרצוניים בגוף. זה גורם למוות, כי שרירי הנשימה הם רצוניים..1 אצטיל כולין הוא מולקולה שמכילה חנקן רבעוני, וכך גם קוררה. מולקולה זו לא עוברת בקלות ממבראנות ליפידיות. הגישה של מרכיבי הדם אל הנוירונים של המוח היא דרך הממבראנה של הקפילרות, והיא ללא רווחים לעומת המצעים הוסקולאריים האחרים (כבד וכו'). המולקולות חייבות לעבור את הממבראנה הליפידית כדי להגיע למוח, לכן מולקולות קוררה לא עוברות אותו. כלומר, הרעל לא משפיע על מצב ההכרה.
לקוררה יש שימוש ברפואה נותנים אותו בניתוח לאחר ההרדמה עם חומר אחר, כי חומרי הרדמה לא גורמים להרפיה מלא של השרירים יחד עם איבוד ההכרה. במצב זה קשה לנתח ולכן משתמשים בקוררה ובחומרים סינטטיים דומים כדי לגרום להרפיה. במקרה כזה מכינים גם הנשמה מלאכותית. חומרים כאלה נקראים.Relaxants זמן ההפעלה של קוררה בניתוח הוא כ 20 דקות והוא מופרש מהגוף ופעולת השרירים חוזרת. חומרים אחרים גורמים לנטרול הרצפטור, והם אנטגוניסטים לא תחרותיים של האצטיל כולין. הם משפיעים על המצב הפיזיולוגי של הממבראנה הפוסט-סינפטית. להקסמתוניום אין שימוש ברפואה. על רצפטורים מוסקריניים יש אגוניסטים ואנטגוניסטים חשובים ברפואה. ה Pilocarpine הוא אגוניסט, שנמצא בטבע בזרעים. הוא גורם לגירוי המערכת הפרה-סימפטטית. השימוש הרפואי בעיניים. גירוי העצב הפרה-סימפטטי לעין גורם לכיווץ עישון מיוזיס. זה שימושי בטיפול בחולים שיש להם יתר לחץ תוך עיני במחלה כמו.Glaucoma יש יצירה של נוזלים בעין, ובגלאוקומה יש לעתים חסימה של יציאתם ולכן יש לחץ בתוך העין..2 כאשר העישון נמצא במצב רחב, זה נוטה לחסום את סינון הנוזלים בתעלה. הפילוקרפין מושך את העישון מזווית הסינון, והנוזל יכול לצאת ביתר קלות. ה Atropine הוא אנטגוניסט, בא מבלדונה וגורם להרחבת העישון. לחולי גלאוקומה אסור לקבל אטרופין, כי הוא יחסום את הניקוז מהתא הקדמי של העין ויעלה את הלחץ. לאטרופין יש הרבה שימושים ברפואה, למשל בזמן האטת הלב על ידי הפעלת הוגוס. האטרופין הוא גם אנטגוניסט תחרותי והעלאת ריכוז אצטיל כולין נוגדת את פעולת האטרופין. מעכבי כולין אסטראז האנזים גורם להפסקת פעולה של אצטיל כולין על הרצפטורים שלו. יש מעכבים, שפעולתם קצרת טווח והם נקראים רוורזיביליים. הם מפסיקים את פעולת האנזים לזמן קצר. יש Physostigmine שהוא טבעי, ו Tacrine שמשמש בטיפול בחולי אלצהיימר. הם מאבדים הרבה נוירונים במוח, וחלק גדול מהם הם נוירונים כולינרגים. הרצפטורים שם הם ניקוטיניים ומוסקריניים. חסר גירוי עם אצטיל כולין לאזור המוח שנפגע. עיכוב הכולין אסטראז מגביר את פעולת האצטיל כולין במוח. הטיפול בטקרין משפר מעט זיכרון והתנהגות, אך הפעולה מוגבלת, כי יש אבדן סופי של הרבה נוירונים בתהליך נוירודגנרטיבי..3 יש מעכבים, שפעולתם ארוכה מאד והם אירוורזיביליים בהם התרכובות נקשרות לאנזים בקשר קולנטי. יש תרכובות של אורגנופוספטים שהם מולקולות סינטטיות. דוגמאות Parathion שהוא חומר הדברה, שפועל על חרקים ורעיל גם לאנשים. דוגמה נוספת היא Sarin שהוא גז מלחמה (גז עצבים). חומרים מסוג של סרין הם מאד רעילים ופוטנטיים. הם נדיפים ומתפזרים באוויר. הם ליפופיליים ולכן עוברים ממבראנות בקלות. סרין גורם למוות על ידי חסימת הפעולה של האנזים. כתוצא מכך האצטיל כולין מצטבר ומפעיל את התאים בעודף, מה שגורם לשיתוק פעולת התאים. לכן יש שיתוק של שריר רצוני והשפעות נוספות. הטיפול נגד הרעלה עם סרין הוא על ידי.Toxogonin הוא פותח את הקשר בין החומר הפוספט לכולין אסטראז. בשלב מוקדם של החשיפה לרעל. אחר כך הקשר הופך לבלתי הפיך ב"הזדקנות הקומפלקס". אפשר לנטרל את עודף האצטיל כולין על ידי אטרופין. יש הרבה רצפטורים מוסקרינים בדרכי נשימה- גם בשריר חלק, וגם בבלוטות הפרשה. הסרין גורם לעודף הפרשת נוזלים ולכיווץ דרכי הנשימה. הצטברות של אצטיל כולין תגרום לשיתוק השריר הרצוני ולא ניתן לנטרל זאת על ידי חומרים כימיים ויש צורך בהנשמה. כדי לנטרל השפעה אירווזיבלית, אפשר לחסום את האנזים עם מעכב הפוך שלא מאפשר תפיסה שלו עם החומר הבלתי הפיך, אם לוקחים את החומר ההפוך לפני כן.
המערכת הסימפטטית. נוירון כולינרגי מתקשר עם נוירון שמפריש נוראדרינלין. הוא הנוירוטרנסמיטור המרכזי של המערכת הסמפטטית, כמו גם האדרנלין, שמשחרר מהאדרנל. הסינתזה של נוראדרינלין (נוראפינפרין) מתחילה מטירוזין, שהוא חומצת אמינו חיונית בגוף. הטירוזין נכנס לדם, עובר לעצבים ובנוירונים שיודעים לסנתז נוראדרינלין, הוא עובר כמה ריאקציות. הראשונות הן ריאקציות של הידרוקסילציה על ידי טירוזין הידרוקסילאז שהוא אנזים המפתח. הוא מהווה גם סמן למחקר לנוירונים המסנתזים נוראדרינלין ודופאמין. אחר כך מוסיפים עוד הידרוקסיל על קבוצת.Catechol נוצרת תרכובות DOPA (משתמשים בה במחלת פרקינסון). היא עוברת דה-קרבוקסילציה על ידי דה קרבוקסילאז שאיננו ייחודי. נוצר,Dopamine שהוא מרכיב חשוב במוח. הוא Catechol-Amine הדופאמין עובר הידרוקסילציה על ידי β הידרוקסילאז, שעושה הידרוקסילציה על פחמן β. אז נוצר נוראדרינלין, שנאגר בקצה הנוירון ומשתחרר בהתאם לגירויים. במדולה של יותרת הכליה יש עוד ריאקציה בניגוד לעצב סימפטטי. יש הוספה של קבוצה מתילית, ונוצר אדרנלין. במוח במיוחד וגם בפריפריה יש נוירונים, שמשתמשים בדופאמין כנוירוטרנסמיטור והם דופאמינרגיים. הם נמצאים במיוחד בהפעלת שרירי השלד בתנועה, אך גם בחשיבה ובאמוציות. במוח יש גם נוירונים נוראדרנרגיים וגם דופאמינרגיים, שאין בהם β קרבוקסילאז. הנוירוטרנסמיטור מסונתז בקצה האקסון ונאגר בוסיקולות אגירה. הטירוזין עובר את ממבראנת האקסון. הריאקציה של ההפיכה ל Dopa ו Dopamine מתרחשות בציטוזול. הדופאמין צריך הגנה מפני האנזים מונואמין אוקסידאז (MAO) שמפרק אמינים מסוג זה וגם נוראדרינלין. אם הדופאמין לא מגן מ MAO הוא מפורק. ה MAO נמצא בממבראנה החיצונית של המיטוכונדריה שהן רבות בקצות האקסון. יש הרבה פעילות MAO בנוירונים. הדופאמין נכנס לוסיקולות אגירה בעזרת נשא אקטיבי. בממבראנה של הוסיקולות יש הרבה טרנספורטים, שמכניסים דופאמין לתוכן. בפנים הוא מוגן מ,MAO בפנים הדופאמין פוגש את β הידרוקסלאז (במערכת הסימפטטית) והופך לנוראדרינלין באופן מיידי עם כניסתו, והוא נאגר בוסיקולות. בעצב סימפטטי יש מעט דופאמין. יש הרבה נוראדרינלין. הנשא האקטיבי של הדופאמין הוא.Vesicular Mono Amine Transporter VMAT זה אתר לפעולת תרופות. ה VMAT עובד על הרבה אמינים, גם נוראדרינלין. שיש לו נטייה לדלוף החוצה מהוסיקולות, והוא גם נשאב חזרה. יש גם מולקולות אחרות שיכולות להיכנס דרכו. יש טרנספורט נוסף, שנמצא בממבראנה החיצונית של האקסון Membrane) (Plasma של התא, שנמצאת בקשר עם הנוזל החוץ תאי ולמרכיבי הפלזמה יש גישה לתא. זה טרנספורטר שחוצה את הממבראנה 12 פעמים (גם.(VMAT זה מבנה נפוץ בהרבה סוגי טרנספורטרים. כאשר הוסיקולות מוכנות לשחרור Vesicles Dock יש חלבונים שמקשרים בינן לבין הצד הפנימי של הממבראנה מיד לפני האקסוציטוזה. לאחר מכן הנוראדרינלין מופרש לחלל הסינפסה ויכול לפעול על רצפטורים פוסט-סינפטיים. נוירוטרנסמיטור יעיל חייב לעבור נטרול מהיר מהחלל הסינפטי. באצטיל כולין זה מתבצע על ידי האנזים שנמצא בממבראנות נוראדרינלין לא עובר פירוק מחוץ לתאים, אלא בתוך התאים (על ידי.(MAO מה שמנקה אותו מהחלל זו המשאבה בממבראנת הפלזמה, ששואבת אותו פנימה. הטרנספורטר הזה נקרא Uptake (2.Uptake 1 לוקח אותו לתאים הפוסט-סינפטיים, אך תהליך זה אינו חשוב ופעולתו נמוכה). ה 1 Uptake זו מערכת הובלה אקטיבית לתוך התא הפרה-סנפטי. בתוך התא הנוראדרינלין עובר פירוק על ידי MAO או נכנס לוסיקולות וזמין שוב לשחרור. ה MAO דואג לכך, שריכוז הנוראדרינלין בציטופלזמה יהיה נמוך, אחרת תהיה הפרעה בפעולת הנוירון כיוון שהוא יכול לצאת דרך אותו Uptake 1 ולשבש תהליכים.
השפעת תרופות על התהליך. את VMAT ניתן לחסום בעזרת.Reserpine הוא חומר שמקורו בצמח מרפא. מספיק במיליגרם לבן אדם כדי לחסום את כל ה VMAT בכל הגוף. הוא נקשר באותו מקום כמו הדופאמין ונשאר קשור, וחוסם כניסת דופאמין לוסיקולות. הדופאמין ונוראדרינלין שבפנים ידלפו החוצה במפל בריכוזים וחלק בעזרת הטרנספורט לצד השני. כך העצב חסום ואין פעילות של המערכת הסימפטטית. כתוצאה יש שלשולים בגלל הפרעות האינטראקציות בין המערכת הסימפטטית והפרה-סימפטטית במעי. הרזרפין גם מוריד את לחץ הדם כיוון שהוא חוסם את המערכת הסימפטטית. מסתבר כשהשתמשו בחומר זה, שאחוז גבוה של חולים של לחץ דם מתאבדים. התברר, שרזרפין מרוקן את הדופאמין והנוראדרינלין לא רק במערכת העצבים ההיקפית, אלא גם במרכזית. נוראדרינלין במוח חשוב בשמירת מצב הרוח במצב תקין. זה עזר לבנות את היפוטזת האמינים. שאומרת שבמחלת הדיכאון יש ירידה בריכוז הנוראדרינלין במוח וירידה בריכוז הנוירוטרנסמיטור.Serotonine מצב הדיכאון קשור כנראה בירידה בריכוז 2 הנוירוטרנסמיטורים הללו במוח. לכן הפסיקו להשתמש ברזרפין. הסרוטונין מסונתז בצורה דומה וגם משתמש ב.VMAT לכן הרזרפין מרוקן אותו ואת הנוראדרנלין במוח. התרופה Phenelzine היא תרופה שמחסלת את.MAO כתוצאה יש עליה בנוירוטרנסמיטורים אמינים בציטופלזמה ודליפתם החוצה. זה מעלה את רמת הנוראדרינלין והסרוטונין. הפנלזין נוצר מתרופה ששימשה לטיפול בשחפת בשנות ה 40. החולים היו יותר עליזים, כתוצאה מחיסול MAO ועליה באמינים, שמעלים את מצב הרוח. תרופות יעילות בטיפול נגד דיכאון מעלות את פעילות הנוראדרינלין והסרוטונין במוח. עדיין יש שימוש בפלנזין לטיפול בדיכאון, אך יש שימוש בתרופות אחרות, כמו פרוזאק. תרופות אחרות מעכבות את פעולות.Uptake 1 פרוזאק (פלאוקסטין) מעכב את הטרנספורט של סרוטונין חזרה לתא שדומה לטרנספורטר של נוראדרינלין אז יש יותר נוירוטרנסמיטור בסינפסה ויש השפעה של.Anti Depressant ה Tyramine היא מולקולה שדומה מאד לטירוזין (חסר קרבוקסיל), היא דומה לאדרנלין, אך לא יכולה להפעיל רצפטורים באופן ישיר. הטיראמין הוא עדיין סובסטרט לטרנספורט בממבראנה ובוסיקולה. הוא נמצא בדיאטה ובגוף מפורק על ידי.MAO במזון שעבר תסיסה ובדגים מלוחים הטיראמין יכול לעבור פירוק על ידי אנזים דה-קרבוקסילאז, שנמצא אצל הרבה חיידקים. לכן בגבינה צהובה יש הרבה טיראמין. הוא נכנס לעצב בטרנספורט, משתחלף עם נוראדרינלין, וזורק אותו החוצה. אז הנוראדרינלין יוצא החוצה והוא זה שמפעיל את הרצפטורים (טיראמין לא נקשר לרצפטור, כי חסרים לו הידרוקסילים). הוא בדרך כלל מפורק על ידי,MAO לכן הנוירון לא מופרע מכמות קטנה של טיראמין במזון. אם MAO מעוכב אז מתן של טיראמין גורם לעליה בלחץ הדם ובקצב הלב. זו הבעיה בתרופות שמעכבות.MAO התופעה הזו נקראת Effect Cheese ולכן כמעט לא משתמשים בתרופות מעכבות MAO בטיפול בדיכאון (כי הטיראמין בגבינה הצהוב הגורם לשחרור מוגבר של נוראדרינלין, שלא מפורק). ה Amphetamine היא מולקולה של פניל-אתיל-אמין עם מתיל, שגורם לו להיות עמיד ל.MAO הוא דומה לטיראמין ויודע גם לשחרר אמינים מנוירונים. הוא משחרר בעיקר דופאמין מעצב דופאמינרגי ונוראדרינלין מעצב אדרנרגי. במינון קטן הדבר גורם לפחות עייפות וליתר ריכוז. ה Ritalin הוא חומר דומה, שמשחרר דופאמין ונוראדרינלין, וגורם לריכוז ייתר ומונע עייפות. בכמויות גדולות יש גירוי לתחושת אופוריה, לכן אלה סמים ממכרים. ריטלין משמש לטיפול בילדים עם תסמונת של כשל בריכוז. פרמקוקינטיקה ופרמקודינאמיקה. בפרמקולוגיה יש 3 תחומים עיקרים: פרמצאוטיקה כיצד צורות שונות של תרופה משפיעות על הגוף, כיצד יש לתת את התרופה, רוקחות. פרמקוקינטיקה לאחר ספיגת התרופה כיצד הגוף מפרק ומשתמש בתרופה. פרמקודינאמיקה מה התרופה עושה לגוף, כיצד היא פועלת.
כשלוקחים תרופה, השלב הראשון הוא השלב הפרמצאוטי, מסיסות התרופה. אחר כך יש שלב פרמקוקינטי שזה ספיגה, פיזור וסילוק התרופה. השלב הפרמקודינאמי הוא הבא בתור והוא פעילות התרופה בגוף. רוב התרופות עוברות פרוק דרך הכבד ונכנסות לנוזלי הגוף דרך הדם. התרופה החופשית היא התרופה הפעילה, שלא קשורה לחלבון. סלוק התרופה מתבצע דרך הכליה או מערכת העיכול. פרמקוקינטיקה. יש 3 תהליכים שונים: 1. ספיגת התרופה העברת התרופה מהסביבה החיצונית לתוך הגוף. 2. פיזור העברת התרופה לאיברים השונים בגוף כדי להשפיע מהדם לרקמות. 3. סילוק התרופה הגוף מסלק את התרופה ללא שינוי (בכליה) מטבולי או על ידי פירוק (בכבד). יש דרכים שונות להכנסת התרופה לגוף. היא נכנסת לפלזמה, ומשם מועברת לאתרים שונים. מעבר התרופות דרך הממבראנות. התרופה יכולה לעבור דרך ממבראנת התא על ידי דיפוזיה, בכיוון מפל הריכוזים. היא יכולה להיכנס בתעלות מים או על ידי חלבון נשא שנמצא בתוך הממבראנה ומעביר את התרופה פנימה. היא יכולה להיכנס גם בפינוציטוזה. פירוק התרופה. יש 2 פאזות בריאקציה. סילוק התרופה יכול להתקיים על בסיס של חוסר שינוי מטבולי בתרופה, או על בסיס פירוק, בעיקר בכבד. בפירוק יש 2 תגובות. תגובה מסוג.Phase I התרופה הופכת לחומר פולארי יותר על ידי תוספת של קבוצת,NH 2,OH או.SH אז יותר קל לסלק אותה דרך השתן או במרה, כי היא מותר מסיסה במים. לעתים למטבולית המתקיים נשמרת הפעולה הפרמקולוגית שלו, אם כי בעוצמה שונה. תגובה מסוג.Phase II נעשית על תוצאות.Phase I המטרה היא להגדיל עוד יותר את הפולאריות על ידי תוספת מולקולות יותר מורכבת, כמו חומצה גלוקורונית, חומצה אצטית וכו', שבדרך כלל נמצאות בכבד ויש קשר בינו לבין מטרת התרופה. ההבדל בין סוג התגובה הוא על איזה בסיס מגדלים את פולאריות התרופה. לעיתים היכולת הפרמקולוגית נשמרת. התוצר של Phase I יכול לעבור גם את.Phase II מערכת הפירוק בכבד. מעגל ציטוכרום P450. התרופה נכנסת לכבד ומתחברת לציטוכרום.Fe +3 P450 יש קשר עם מעגל NADPH כך שהברזל תורם לו אלקטרון. עקב זאת הברזל הופך ל +2.Fe אחר כך יש חיזור הברזל על ידי O, 2 (חזרה ל +3,(Fe ואחר כך חמצון של הקומפלקס תוך יציאת מים, ציטוכרום Fe +3 P450 והתרופה המחומצנת. יש ייצור של רדיקלים חופשיים של חמצן. ציטוכרום P450 נמצא בכמה צורות כלומר איזופורמים שונים. יש 7 משפחות של ציטוכרומים, אך בפירוק תרופות יש ניצול של 3 משפחות. בציטוכרום P450 עצמו יש שינוי ברצף חומצות האמינו בין האיזופורמים. האיזופורמים השונים פעילים בפירוק תרופות שונות. חמצון אלכוהול נעשה בעזרת איזופורם אחד, וחמצון לידוקאין נעשה על ידי אחר. סילוק של תרופות. יש 2 מודלים לסילוק חומרים: 1. מודל Single Compartment כל התרופה נמצאת במיכל אחד, וממנו יש סילוק או פירוק של החומר ריכוז התרופה במיכל הוא הומוגני, ויש רק מיכל אחד לתרופה בגוף.
מודל Two compartment יש מיכל אחד מרכזי ומיכל נוסף, שהתרופה מסוגלת להיכנס ולצאת ממנו. ריכוזי התרופה שונים בין שני המיכלים המיכל השני יכול לספוג או לרכז את התרופה. למשל, המיכל הראשון הוא דם והשני הוא נוזל או רקמה, כמו מוח, שומן, שרירים. יש מצב של תנועה בשווי משקל בן 2 המיכלים, וסילוק התרופה נעשה מהמיכל המרכזי. לתנועה בין המיכלים יש קינטיקה עם קבועי קצב..2 פרמקודינאמיקה. השוואה ביוכימית או פיזיולוגית בין תרופות ומנגנון הפעולה שלהן. כדי שהתרופה תפעל, היא צריכה ליצור קשר עם חלבון כלשהו. אם הוא חסר, אין תגובה תוך תאית, ביוכימית או פיזיולוגית. המוסג Drug Specificity אומר שתרופה היא יעילה כשהיא מתחברת לתא או רקמה ספציפית כלומר, היא צריכה להיות סלקטיבית. לחלבון המטרה יש יכולת לזהות את התרופה, החיבור בין התרופה לחלבון תלוי בשניהם. אין תרופה שהיא ספציפית ב 100% בדרך כלל יש פספוס מסוים, ולכן גם יש תופעות לוואי וזאת בגלל שיכול להיות קשר בין התרופה לחלבונים אחרים. אגוניסט הוא תרופה שגורמת לתגובה על ידי קישור לרצפטור, אך אנטגוניסט הוא תרופה שמתחברת לאתר הקישור ולא גורמת לתגובה פיזיולוגית או ביוכימית. סוגי אתרים לפעולת תרופה. 1. רצפטורים שנמצאים בדרך כלל בממבראנות של תאים. סוגי הרצפטורים יכולים להיות תעלות יונים, רצפטורים שצמודים לשליחים משניים (כמו.(cAMP גירוי הרצפטור מביא לפתיחה או לסגירת תעלות, או למעבר אות תוך תאי. (הרצפטור צמוד לתעלת יונים ומשפיע עליה). 2. תעלות יונים האגוניסט משפיע ישירות על התעלה. יש פתיחה או סגירה של התעלה. 3. אנזימים יש תרופות שהן מעכבים. יש תרופות שמשמשות כסובסטרטים לא טבעיים, ומהן מקבלים מטבוליטים שונים. יש תרופות, שאין להן פעילות פרמקולוגית, אך עקב הפעולה האנזימטית הופכות לפעילות אלו נקראים.Pro-Drugs 4. טרנספורטים וחלבוני נשא, שמעבירים חומרים דרך הממבראנות. יש תרופות שמעכבות את הטרנספורט על ידי חסימת האתר או על ידי הצטברות של חומרים שאין להם פעילות פרמקולוגית. מבנה הרצפטורים. תעלות המופעלות על ידי גירוי הרצפטור התרופה נקשרת לחלק החיצוני ומשנה את הקונפורמציה למשל רצפטור לאצטיל כולין. רצפטורים G Protein חוצים את הממבראנה 7 פעמים. אתר הקישור נמצא בתוך החלק התוך ממבראנלי. בחלק התוך תאי יש מקום לקישור חלבוני G.למשל רצפטור מוסקריני. רצפטורים Kinase Linked בצמוד לרצפטור יש אנזים שהוא טירוזין קינאז. הרצפטור עובר את הממבראנה פעם אחת. אתר הקישור הוא חיצוני, ואתר הקטליטי הוא פנימי. למשל הרצפטור לאינסולין. רצפטור סטרואידי, נמצא בתא ומתחבר ל DNA באתר מסוים שלו.למשל רצפטור לתירואיד. הקשר בין ריכוז והשפעת תרופה. ההשפעה הפיזיולוגית וביוכימית קשורה לריכוז התרופה. אם מגדילים את ריכוז התרופה מגיעים בסופו של דבר לשלב של רוויה. אפשר להגדיר את האפיניות ואת יכולת התרופה לגרום לאפקט על בסיס המושג.EC 50 שהוא קבוע שווי משקל שאומר איזה ריכוז תרופה יגרום ל 50% מהאפקט המקסימאלי. בעזרתו יש אפשרות להשוות בין פעילות של תרופות דומות. המדד EC 50 הוא אפיניות התרופה. כמה אתרי קישור צריך להפעיל כדי לקבל אפקט מסוים? בכל רקמה יש מספר מסוים של אתרי קישור. יש עודף של אתרי קישור. בכל רקמה. כדי לקבל את התגובה המקסימאלית בצורה מסוימת יש להפעיל כ 30% מאתרי הקישור. מכך אפשר להסיק, שלא כל תרופה נותנת את אותה התגובה. יש קשר בין אחוז תפיסת אתרי הקישור לריכוז התרופה. היחס בין מספר אתרי קישור פנויים למספר אתרי קישור תפוסים תלוי בריכוז התרופה. היחס בין אתרי קישור וריכוז מוגדר כ.Efficacy זה מדד ליכולת
התרופה להוציא תגובה, וזה קשור לריכוז התרופה ולמספר אתרי הקישור הדרושים כדי להפעיל את התא. Efficacy ואפיניות. בתאים אתרי קישור ברצפטורים יש שליחים משניים, שמעבירים אות חוץ תאי למערכת תוך תאית, כדי לגרום לתגובה תאית. המערכת הידועה ביותר היא מערכת Cyclic Nucleotide המרכיב החשוב במסלול העברת סיגנל הוא האנזים אדנילאט ציקלאז. הוא מייצר את השליח המשני,cAMP שהוא השליח המשני האחראי על הרבה פעולות תוך תאיות. הפרוק שלו נעשה על ידי פוספודיאסטראז. הקפאין הוא מעכב פוספודיאסטראז, ולכן יש הגברת אות תוך תאי. גירוי הרצפטור מפעיל את אדנילאט ציקלאז, שמייצר,CAMP שגורם לפעולה. פעולתו מסתיימת בעזרת הפוספודיאסטראז. ה Efficacy שיך לפעולה התוך תאית כתוצאה מגירוי הרצפטור. עוצמת ה Efficacy תלויה באיך האגוניסט מפעיל את השלוח המשני. מסלול אחר להעברת סיגנלים הוא מסלול הפוספואינוזיטידים. במסלול זה על ידי האנזים פוספוליפאז C יש ייצור של 2 שלוחים משניים תוך תאיים שהם DAG ו 3.IP הם אחראיים להפעלת תגובות תוך תאיות. האגוניסט מגרה את הרצפטור דרך פעולה של חלבון G. יש הפעלה של PLC וייצור השליחים. ה 3 IP יכול לשחרר סידן ממבראנות פנימיות, ו DAG משפיע על פרוטאין קינאז C, מה שמביא לתגובה תוך תאית. המוסג Efficacy מסביר את יכולת האגוניסטים השונים להוציא תגובות תאיות שונות. לכל רצפטור יש מסלול שלוחים משניים.מכאן Efficacy זה יכולת האגוניסט להפעיל את מסלול השלוחים המשניים ברמה מסוימת. אפיניות בניגוד לכך זה יכולת האגוניסט להתקרב לרצפטור שלו. האפיניות לא מתייחסת לתגובה, אלא רק לקשירת האגוניסט לרצפטור בעוד ש Efficacy כולל את האפיניות ואת הפעלת התגובה. קשרי אגוניסט רצפטור. יש סוגים שונים של רצפטורים שאחראיים על פעולות תוך תאיות שונות. 1. תעלות יונים יש אגוניסטים שמסוגלים לשנות את פעולת התעלות. עקב גירוי הרצפטור יש שינוי בכניסה או יציאה של יון. וכתוצאה יש תגובה, כגון שינוי בפוטנציאל הממבראנה. זהו Channel.linked Receptor הדבר לוקח מילי-שניות. דוגמא הרצפטור הניקוטיני. 2. רצפטורים קשורים לחלבוני G השליחים המשניים הם camp או.IP 3 האגוניסט נקשר לרצפטור, שמשפיע על חלבון G, שמפעיל את אדנילאט ציקלאז. או,PLC שמייצרים שליחים משניים. זמן הפעולה הוא שניות. דוגמא רצפטורים מוסקריניים, רצפטורים β אדרנרגיים. 3. רצפטורים טירזין קינאז האנזים שמפעיל את התגובה הוא.TK האגוניסט נקשר לרצפטור, בתוך הרצפטור עצמו יש.TK האנזים הוא חלק אינטגראלי של הרצפטור. דוגמא רצפטורים לאינסולין. זמן הפעולה הוא דקות. כל סוגי הרצפטורים הללו (1-3) נמצאים בממבראנת התא. 4. רצפטורים בגרעין התא כתוצאה מהקשר בין האגוניסט לרצפטור יש שינוי בסינתזה של mrna מסוים, ואז יש ייצור של חלבונים חדשים. זמן הפעולה הוא שעות. דוגמא רצפטורים לאסטרוגן ולהורמונים סטרואידים. חלבוני G. חלבוני G נמצאים בממבראנת התא ומקשרים בין הרצפטור לאנזים האחראי ליצור שלוח המשני. הרצפטור חוצה את הממבראנה 7 פעמים. חלבון G מורכב מ 3 חלקים: β α, ו γ במצב מנוחה. כאשר האגוניסט מגרה את הרצפטור, יש תנועה בממבראנה בין הרצפטור לחלבון G. הם מתקרבים ונקשרים. בחלבון G קשור GDP בתת היחידה α יש שחלוף ל.GTP הרצפטור וחלבון ה G מתרחקים. היחידה α + GTP מתחברת לאנזים. החלק γ + β גם מסוגל להתחבר לחלבון האנזים. אז יש הפעלה של המסלול וייצור השליחים והתגובות התאיות.
הפסקת הקשר היא על ידי הידרוליזה של.GTP יש חזרה למצב המנוחה חיבור αβγ ושחלוף ל.GDP אגוניסטים שונים יכולים לשנות את פעולת חלבון ה G ואת ההשפעות שלו. לכן יש אגוניסטים שונים עם השפעות בעוצמות שונות. הדבר יכול להיות קשור לזמן הדיסוציאציה ולכמות השלוח המשני. חלבוני G יכולים להפעיל אנזימים,PLC אדנילאט ציקלאז, גואנילאט ציקלאז, פוספוליפאז A (השליח המשני שלו היא חומצה ארכידונית). יש קינאזות, שעושות פוספורילציה לחלבונים, שמופעלות על ידי השלוחים המשניים. במסלולים אלה מגיעים למספר מערכות המפעילות תגובות כמו כיווץ, תעלות יונים, הפרשה. השינוי בהשפעת האגוניסטים השונים (תגובת מלאות או חלקיות) יכול להיות מוסבר על ידי היכולת שלהם להפעיל את המסלול. חושבים, שזה קשור להקשר בין המרכיבים השונים במסלול. אגוניסט מלא זה אגוניסט שגורם לתגובה מקסימאלית, בעוד שאגוניסט חלקי גורם לתגובה חלקית בלבד כלומר, לא מקסימאלית. מכאן Efficacy זה עוצמת הקשר בין האגוניסט לרצפטור בגרימה לתגובה תוך תאית כלשהי. התגובות הביולוגיות תלויות במסלולים הפועלים אחרי הרצפטור. מה קובע את ה Efficacy של תרופה מסוימת? 1. מספר הרצפטורים הנמצאים בתא. אם בתא אין רצפטורים, לא מקבלים תגובה. 2. הפעולה הקונסטיטוטיבית של הרצפטורים. לרצפטורים מסוימים יש פעולה אינטרינזית. יש אגוניסטים שונים, שמסוגלים לשנות את הפעולה האינטרינזית של הרצפטור, אפילו ברמת הדיכוי. עקב כך לא רואים תגובה ביולוגית כלל למשל זה רלוונטי מאד ברצפטורים ל Benzodiazepines (ואליום). התרופות מדכאות ומקטינות את הפעולה האינטרינזית של הרצפטור. 3. סוג הקשר בין הרצפטור והתגובה כלומר יכולת האגוניסט להפעיל את ייצור השליחים המשניים התוך תאיים. אם האגוניסט לא מסוגל להפעיל ייצור של שלוחים משניים, אין תגובה ביולוגית. זה רלוונטי מאד ל.Efficacy 4. תכונות התרופה. אגוניסטים זו קבוצת תרופות המסוגלת להפעיל את הרצפטור וליצור תגובה. אנטגוניסטים חוסמים את התגובה הביולוגית. ערך ה Efficacy לאגוניסטים הוא גדול מ 0, לאגוניסטים מלאים יש Efficacy של 1 (בסקלה 1 0). האגוניסטים החלקים נופלים בין תחום זה. לאנטגוניסטים שלא מסוגלים לגרום לתגובה, יש Efficacy של 0 (כי אין תגובה ביולוגית ברמת התא)..Agonist Potency הפוטנטיות של התרופה תלויה ב 2 פרמטרים: 1. האפיניות, יכולת התרופה להתקשר לרצפטור שלה. 2. ה,Efficacy יכולת התרופה לגרום לשנויים שגורמים לתגובה. לאנטגוניסטים יש אפיניות, אך אין,Efficacy בעוד שלאגוניסטים יש את שניהם. לאנטגוניסטים יכולה להיות אפיניות יותר גדולה אף מהאגוניסטים. אנטגוניסטים. יש מספר סוגים של אנטיגוניזם בגוף: 1. חסימה תחרותית האנטיגוניסט מתחרה עם האגוניסט. הרצפטור מסוגל לקשור רק מולקולה אחת. כשמגדילים את ריכוז האגוניסט. אפשר להתגבר על החסימה, ולהיפך. יש אנטגוניזם הפיך כלומר, עליה בריכוז האגוניסט יכולה להתגבר על השפעת האנטגוניסט. ויש אנטגוניזם בלתי הפיך כלומר, הגדלת ריכוז האגוניסט לא יכולה לגרום לתגובה. 2. אנטגוניזם לא תחרותי. 3. אנטגוניזם פיזיולוגי למשל, רגישות לעקיצות. מטפלים בתרופה, שמונעת את השפעת החומר הגורם לאלרגיה. 4. אנטגוניזם כימי למשל, שימוש בקלטורים שונים לנטרול השפעת ברזל על ידי תפיסתו והקלציה שלו.
אנטגוניזם פרמקוקינטי השפעה על תהליך הספיגה, הפיזור, ההפרשה של החומר ואז אין תגובה. למשל, שימוש בחומרים שגורמים לשפעול מסלול ציטוכרום P450, שאחראי לפרוק תרופות מסוימות ובכך לנטרל את השפעת התרופות הללו..5 עקה חמצונית. בגוף יש כמות מסוימת של אוקסידנטים ואנטי-אוקסידנטים. בעקה יש חוסר באיזון ביניהם לכיוון האוקסידנטים. ברוב המחלות יש נוכחות של עקה חמצונית. הסיבות: ייצור מוגבר של אוקסידנטים או הגבלה בכמות האנטי-אוקסידנטים. אוקסידציה זה חמצון כלומר הורדת אלקטרונים. חמצן הוא מולקולה מאוד אפקטיבית בחמצון. רוב פעילות אנזימטית בגוף תלויה בנוכחות חמצן, וכך יש יצור של רדיקלים חופשיים של חמצן. (ROS) Reactive Oxygen Species רדיקלים חופשיים, מולקולות המבוססות על חמצן, ויש להן יכולת,H מי חמצן,(O 2-2 O 2 להגיב עם מרכיבים שונים בתא. ה 1/2 t שלהם מאד קצר. למשל, סופראוקסיד ) רדיקל הידרוקסיל -,OH HOCl ועוד. יצור הרדיקלים נובע מתכונות חמצן והמצאות 2 האלקטרונים. החמצן יכול לקלוט אלקטרונים וכל תוספת באלקטרונים מובילה לייצור רדיקל. - 1e.H 2 O 2 = 2e -,O 2- = המסלול הכימי לייצור רדיקלים חופשיים בגוף. החמצן בעזרת אנזים מקבוצת Oxidase מקבל אלקטרון. נוצר - O2. האנזים Superoxide Mutase - e ונוצר H. אפשר להגביר שלב זה על ידי תוספת ברזל +2,Fe אחר כך יש פיצול. כדי מוסיף עוד 2 O 2 למנוע נוכחות מי חמצן. אנזים Catalase מפרק אותם למים וחמצן, אך אפשר גם לקבל מהם - OH + בתוספת +2 Fe או.Cu הנזק של הרדיקלים הוא שהם תוקפים שומנים וליפידים בגוף, בעיקר חומצות שומן בממבראנות ויש תהליך של,Lipid Peroxidation וגם הם מגיבים עם חלבונים וגורמים לנזקים ב.DNA דוגמאות לאוקסידאזות Oxygenase NADH/NADPH Oxidase,P450 Mono וכו'. המערכות המסוגלות לייצר סופראוקסיד פוספורילציה חמצונית במיטוכונדריה, ER ובגרעין. ה Xanthine Dehydrogenase גורם לחמצון-חיזור של NADH/NADPH על ידי מערכת ציטוכרום P450 וכו'. האנזים NADPH Oxidase הוא האנזים שנמצא בממבראנה של תאים רבים, ומבצע את הריאקציה: NADPH + 2O 2 NADP + + 2O 2- + H + יש הרבה חומרים אנדוגניים, שמסוגלים להפעיל את האנזים, כגון Angiotensin II שמיוצר בגוף, ויש לו השפעות רבות, ביניהן כיווץ שריר חלק ואסקולרי והפרשת ההורמון אלדוסטרון, שחשוב לספיגה והעברה של נתרן בכליה. יש תרופות שמונעות את השפעת אנגיוטנזין II (ביתר לחץ דם) על ידי חסימת הרצפטור, ואז אין פעילות של האוקסידאז. החוסמים של החומר הם לא אנטי-אוקסידנטים. בעקבות השפעת אנגיוטנזין II האנזים NADPH Oxidase מייצר רדיקלים חופשיים. אנדותלין פועל גם על האנזים בהשפעה זו. הם חומרים אנדוגניים. אם מוסיפים חוסמים לחומרים אלה הם גם משפיעים על האנזים ואין ייצור של סופראוקסידים לכן מייחסים לחוסמים תכונות אנטי-אוקסידנטיות. החומרים עצמם הם פרו-אוקסידנטים. האנזים Xanthine Dehydrogenase נמצא בתוך תאים ו Oxidase Xanthine מחוץ לתאים. ההשפעה שלהם זהה. האנזים הזה הופך היפוקסנטין לקסנטין כדי ליצור חומצה אוראית. בהפיכת קסנטין לחומצה אוראית יש ייצור של מי חמצן בשני שלבים (מי חמצן הם רדיקל שמסוגל לגרום לנזק תוך תאי). יש מחלה שבה יש הצטברות חומצה אוריאית, בעיקר בפרקים והיא מחלת,Gout שגורמת לדלקת פרקים יש שימוש בתרופה,Allopurinol שמעכב את האנזים קסנטין.Oxidase הוא מקטין את הצטברות החומצה האוריאית. הוא גם אנטי-אוקסידנט, כי הוא גם מעכב ייצור של מי חמצן. האנזים HOCl נמצא בממבראנות תאים. הוא לוקח מי חמצן, כלור ויוצר בדרך כלל Myeloperoxidase.Hypoclorous Acid אין מעכבים קליניים של האנזים. החומצה ההיפוכלורית היא גם אוקסידנט.
אלה המערכות האנדוגניות המסוגלות לייצר רדיקלים חופשיים. אך יש גם גורמים חיצוניים, שיכולים 2- O ו H ל - OH שיכול להשפיע על 3 לייצר רדיקלים חופשיים בגוף. בנוכחות מתכות הופכים 2 O 2 מערכות בגוף. הוא מבצע פרוקסידציה של שומנים, השפעה על DNA ועל חלבונים. כל זה גורם לנזק לתא. המערכות החיצוניות מספקות רדיקלים, והנזק שהם גורמים תלוי בנוכחות מתכות כמו Cu ו.Fe שרשרת של Lipid Peroxidation (חמצון ליפידים בגוף). ה -2 O הופך למי חמצן. יש התקפה על PUFA (חומצות שומן לא רוויות). כתוצאה מכך נוצרים Lipid.Conjugated Dienes בתהליך נוסף בנוכחות חמצן יש הצטברות של חומרים אלדהידים שונים. במהלך המסלול יש חומרים, שאפשר לבדוק את כמותם, ובכך למדוד את רמת התרחשות המסלול. ייצור החומרים הנבדקים, חומרי הביניים, הוא גם מזיק לגוף. הם מסוגלים לגרום הרס בתא. במסלול יש שלושה שלבים: 1. התקפת הרדיקלים על חומצות השומן. זהו שלב ה.Initiation 2. ייצור Dienes ופראוקסידים זהו שלב ה.Propagation 3. קבלת תוצרים, כמו Malonaldehyde זהו שלב ה,Accumulation הצטברות. אין משהו שמעכב את השרשרת כלומר, אם יש התקפה של הרדיקלים החופשיים, לא ניתן לעצור זאת. הגוף צריך לסלק את התוצרים לפני שיגרמו נזק. ברפואה מודדים את כמויות התוצרים בדם כדי לקבל מידע על היקף הפרוקסידציה של לפידים, כי במחלות שונות זה בא לידי ביטוי באופן מוגבר..Isoprostanes בשנים האחרונות במקום למדוד פרוקסידציה כהוכחה לעקה חמצונית, החלו למדוד חומרים.Isoprostanes הם תוצאה של התקפת רדיקלים חופשים על.Arachidonic Acid הוא הפריקורסור לפרוסטגלנדינים. האנזים הרלוונטי הוא.Cyclo-Oxygenase עיכוב האנזים מוריד את רמת הפרוסטגלנדינים ויש הורדת חום ושיכוך כאבים. בגלל ייצור האיזופרוסטנים יש קשר הדוק בין כמותם להתקפה של רדיקלים חופשיים על לפידים. לכן מודדים חמצון של ליפידים על ידי מדידת כמות האיזופרוסטנים. יש להם גם פעולה ביולוגית: הם מסוגלים לכווץ כלי דם, להגביר אגריגציה של טסיות ולהגביר את פעילות הלויקוציטים בהדבקות לכלי דם..RNOS Reactive Nitroxy Species ה NO (Nitric Oxide) מיוצר מתא אנדותל בכלי דם ואחראי על הרפייתם. יש לו הרבה פעילות בגוף במערכות השונות, גם כנוירוטרנסמיטור. תוספת חנקן ישנה גם בחומרים אחרים, שמסוגלים לגרום לנזק והרס בתא, בדרכים דומים כמו הרדיקלים החופשים. חומרים אלה הם: NO מסוגל לגרום להרס, -,NO - ONOO וכו'. ייצור NO הוא מארגנין, על ידי האנזים NO Synthase בנוכחות -2 O ו NO יש ייצור של עוד רדיקל שהוא - ONOO כדי להיפטר מ -2 O בגוף יש דרך אחת שהיא יצור -.ONOO הפעילות הביולוגית של.NO- ה NO הוא חומר הגנה, הוא אנטי-אוקסידנט, ויש לו תפקידים פיזיולוגים בגוף. פעילות שלילית היא שהוא מסוגל לגרום לחמצון ליפידים. נזק ל,DNA הגברת אוקסידנטים תוך תאיים (הדבר תלוי בכמות). יש יחס בין הפעולה הביולוגית לריכוז של חומר. בריכוזים נמוכים יש השפעות ישירות של NO על מיני מנגנונים שונים. בריכוזים גבוהים מקבלים סדרה של השפעות שונות. בריכוזים נמוכים NO משפיע ישירות, ובריכוזם גבוהים יש אינטראקציה עם O 2 ו -2 O ויש השפעות שליליות. ההשפעות הטובות קיימות בריכוז נמוך יחסית של.NO בריכוזים גבוהים ההשפעה היא לא ישירה, אלא דרך ייצור רדיקלים.RNOS כמות NO תלויה בפעילות האנזים.NO Synthase בגוף יש איזופורמים שלו. יש 2 צורות עיקריות: 1. קונסטיטוטיבית. האנזים נמצא באופן קבוע בגוף, ברמה קבועה של.NOS 2. אינדיוסיביליות. במצבים שונים אפשר לייצר או להעביר את כמות האנזים להגברת כמות.NO האיזופורמים השונים נמצאים במקומות שונים בגוף, מהם ניתן ללמוד על תפקודם. כיום יש מעכבים של האנזים.NOS אפשר לעכב את פעולתו בעיקר על ידי אנלוגים של הסובסטרט הטבעי, שהוא ארגנין. יש
שולשה אנלוגים של ארגנין, שמתחרים איתו על האנזים. לאחר העיכוב אין ייצור של NO ופעילות שלו בגוף. זמן מחצית החיים של רדיקלים. לחלק מ ROS ו RNOS יש זמן מחצית חיים מאד קצר. ל NO יש t 1/2 של 1-10 שניות. אם החומר מאוד ראקטיבי, טוב שזמן הפעולה שלו הוא יחסית קצר. כדי למנוע פעיות של רדיקל כלשהו, מייצרים חומר, שפעולתו חזקה ומהירה יותר. מסלולי ייצור הרדיקלים. יש קשר בין מסלולי ROS ו RNOS למשל, מ -2 O אפשר לקבל - OH או.RNOS מי חמצן יכולים לתת ייצור HOCl מחוץ לתא. יש מערכות שנמצאות בממבראנות. ה NO הוא גז, שעובר מהסביבה הפנימית של התא החוצה. כלומר, ייצור ROS ו RNOS הוא גם תוך תאי וגם חוץ תאי. המסלולים השונים יכולים להתחבר. ה - ONCO ו ROS יכולים לגרום לעקה חמצונית. יצור N 2 O 2 מ 2 NO ו 2 O גורם ל Stress Nitrosative והרס לתא. אם בעקה חמצונית יש 2 מקורות של רדיקלים -2 O ו NO אז פעילות -2 O היא מוקדמת יותר וטווח הנזק שלהו הוא יחסית קטן. ההשפעה של NO ארוכה יותר (הוא גז ויכול לחדור למקומות שונים). בחיבור בין NO ל -2 O יש ייצור -.OONO יש קשר בין מקור הרדיקלים והנקודה שבה רואים את הנזק. גם ההרס תלוי בריכוז הרדיקלים. אם הנקודה רחוקה יותר מהמקור, הנזק שם הוא קטן. אך אם הפעולה היא ארוכה בטווח הזמן, יש סיכוי יותר גבוה לנזק. גם אם הרקמה רחוקה. אנטי-אוקסידנטים. אנטי-אוקסידנט הוא חומר בריכוז מסוים, בדרך כלל נמוך. שמסוגל למנוע או לעכב חמצון של סובסטרט. יש חומרים, שמסוגלים לעכב ייצור של רדיקלים חופשיים, ולכן יש להם פעולה אנטי-אוקסידנטית. אך הם לא אנטי-אוקסידנטים על פי ההגדרה. יש 3 קבוצות של מערכות אנטי-אוקסידנטיות בתא: 1. Antioxidants Enzyme מנגנון הפעולה הוא על בסיס אנזימטי..Chain Breaking Antioxidants.2 3. קלטורים תופסים מתכות על ידי מערכות שונות. המנגנון האנטי-אוקסידנטי בתא ניתן לחלוקה גם על פי האם הפעולה היא אנזימטית או לא אנזימטית. יש קשר ושילוב בין המערכות האנטי-אוקסידנטיות בתא..1 אנטי-אוקסידנטים אנזימטיים כגון Superoxide Dismutase SOD האחראי על הפיכת 2- O ל 2.H 2 O דוגמה נוספת היא.Glutathione Peroxidase GP ודוגמה שלישית היא Catalase שאחראי על הפיכת H 2 O 2 למים. א. SOD נמצא בתאים שונים ב 3 צורות: צורה הכוללת נחושת ואבץ, צורה הכוללת מנגן וצורה הכוללת ברזל. הצורה הכוללת נחושת היא תוך תאית, והברזל חוץ תאית. האנזים הופך -2 O למי חמצן. מעכברים שחסר להם הגן ל SOD אפשר ללמוד על חשיבותו לייצור רדיקלים. ב. GP נמצא בכל התאים בגוף. הוא מאד חשוב, כי יש אינטראקציה בינו לאנטי-אוקסידנט התוך תאי של הגלוטטיון. כשיש אינטראקציה בין הגלוטטיון לרדיקלים חופשיים, בעיקר H, 2 O 2 יש חמצון של הגלוטטיון וקבלת התוצר.GSSG הגלוטטיון מונע את הפעולה הביולוגית של מי חמצן, ורוצים להחזיר אותו לצורה המחוזרת בעזרת,NADPH על ידי גלוטטיון רדוקטאז לאחר מכן הגלוטטיון שוב יכול למנוע את פעולת H. 2 O 2 ה GP חשוב להפיכת הגלוטטיון לצורתו המחומצנת בנוכחות מי חמצן. ג. הקטלאז משפיע על פעולות מי חמצן והופך אותם למים. טוענים, שבגוף האדם הקטלוז הוא שריד אבולוציוני והוא היה חשוב יותר ביצורים נמוכים לקטלאז ול GP יש פעילות דומה של נטרול מי חמצן. אנטי-אוקסידנטים שוברי שרשרת יש יצור של חומרים יציבים, שאין להם פעילות ביולוגית בכלל. אנטי-אוקסידנטים אלה גורמים לייצור אותם חומרים. הם מסוגלים לתפוס את הרדיקל ולהפוך אותו.2
לחומר יציב, שאין לו פעיות ורק יש שבירה של השרשרת. האנטי-אוקסידנטים הללו מתחלקים לאלה שפועלים בפאזה המימית ואלה שפועלים בפאזה השומנית. קבוצה אחת היא חלבונים שוברי השרשרת, הכוללים קבוצה SH בממבראנה. דוגמא: Albumin שהוא תוך תאי גלוטטיון תוך תאי, Thioredoxin תוך תאי. קבוצות SH חשובות לפעולה האנטי- אוקסידנטית שלהם. הגלוטטיון GSH הוא טריפפטיד, תוך תאי בעיקר, הנמצא בכל תאי הגוף. הוא לא עובר חמצון ספונטאני, הוא מוגן. חמצון הגלוטטיון רלוונטי לתפיסת מי חמצן. ריכוז GSH המחוזר גדול פי 100 מאשר GSH מחומצן. יש לו גם השפעות נוספות כמו שהוא לוכד - OH הפעיל וגם פרוקסיניטרט באופן לא אנזימטי, ויש ייצור.GSSG באופן אנזימטי הוא מסוגל לתפוס ליפיד- פרוקסידים ו 2 H. 2 O כלומר, יש לו חשיבות גדולה למערכת האנטי-אוקסידנטית התוך תאית. ה Thioredoxin הוא חלבון קטן יחסית בתוך התא. יש 2 צורות: בציטופלזמה ובמיטוכונדריה. יש להם פעולה דומה לזה של גלוטטיון. הטיורדוקסין עובר חמצון והפיכה למצב מחוזר, דרוש NADPH לתהליך זה. פעולת החלבון בתוך אנטי-אוקסידנט דומה לזה של גלוטטיון כך שיש מערכת גיבוי במקרה של כשלון מערכת הגלוטטיון. קבוצה אחרת של אנטי-אוקסידנטים שוברי שרשרת היא ויטמין E. הוא פועל בפאזה הליפידית בתא. הוא נמצא ב 8 צורות ב 2 קבוצות. הפעולה האנטי-אוקסידנטית שלו היא בעיקר בעיגון החלבונים בצורה המחוזרת שלהם, בתוך התא. קבוצה אחרת היא ויטמין.(Ascorbate) C הוא פועל בפאזה המימית. מנגנון הפעולה שלו הוא שהוא לוכד את ROS הוא מאד חשוב לגבי שחזור ויטמין E למצב הפעיל שלו. כאשר ויטמין E תופס רדיקל, הוא עובר שינוי, ויש להחזיר אותו למצב האקטיבי שלו..Allantoin הוא גם אנטי-אוקסידנט. הוא תופס רדיקלים חופשיים. ויש ייצור של חומר Uric acid בקשר עם ברזל יש קבלה של חומר חדש, יציב. Flavonoids פוליפנולי, שנמצאים בהרבה מאכלים, פירות וירוקות. יש כ 4000 פלוונואידים בטבע. יש 4 קבוצות שלהם. Metal Chelators הברזל והנחושת חשובים בייצור רדיקלים חופשיים. יש חומרים בשימוש קליני, שתופסים את המתכות למניעת הנזק שבייצור הרדיקלים. מחלת פרקינסון. מחלת פרקינסון היא הפרעה נוירו-דגנרטיבית שנגרמת על ידי מוות איטי של נוירונים במוח. מחלה זו זוהתה בתחילת המאה ה 19 קל לאבחן אותה בחולים יש הפרעות תנועה, מחלות של התכווצות שרירים ואיזון. מחלה זו מתקדמת במשך 15 עד 20 שנה. יש ירידה באיכות החיים של החולה. זו מחלה יחסית נפוצה 1% מהאכלוסיה של בני 50 ומעלה. זו בעיקר מחלה של מבוגרים, אך לעתים היא פוגעת גם באנשים מתחת ל 40 (10% ממקרי.(PD גורם המחלה עדין אינו ידוע.Idiopathic במחלה יש פגיעה באזור מסוים במוח הניקרא.Substantia Nigra הנוירונים באזור זה מתים במחלה.PD נוירונים אלה הם דופאמינרגיים. הסימפטומים נגרמים על ידי מחסור בדופאמין במוח, באזור שנקרא L-Dopa הסימפטומים כוללים רעד, התקשות שרירים. הסימפטומים משתפרים עם הוספת.Striatum שהוא פריקורסור לדופאמין. המחלה התגלתה על ידי ג'יימס פרקינסון ב 1817. ב 1912 Lewy מצא שהיא נגרמת על ידי מות הנוירונים. ב 1997 תואר החלבון הראשון הקשור ל.PD הדיאגנוזה של פרקינסון הדיאגנוזה היא קלינית, לפי סימפטומים. מבקשים מהחולה לבצע תנועות מוטוריות. מבצעים בדיקות כדי לשלול מחלות נוירולוגיות אחרות. כן בודקים תגובה ל L-Dopa ורואים האם יש שיפור. הסימפטומים של PD מסומנים על ידי ראשי התיבות TRAP שזה: Tremor רעד, כאשר החולה לא מבצע שום תנועה. הוא יורד, כאשר החולה מנסה לבצע תנועה. הרעידות הן בדרך כלל לא נשלטות במצב מנוכה. הרעד מתחיל בצד אחד של הגוף, ובמשך הזמן הופך לבילטראלי. הרעד מתבטא בעיקר בידיים. הידיים מתעקלות בצורה מסוימת, קבועה. זו תנועה